On beşinci yüzyılın sonunda, belgelenen ilk sifilis salgını, güneyden kuzeye doğru Batı Avrupa'yı sardı. Avrupalılar bağışıklık kazanmamışlardı ve hastalık bugünküne göre, çok daha şiddetli ve öldürücüydü. Halk korkuyla Kara Ölüm'den söz ediyordu ki, bu veba salgını ondan yüz elli yıl önce Avrupa nüfusunun büyük bir bölümünü yok etmişti.
Sifilis ilk fark edildiğinde, her ülkede ayrı bir isimle anıldı. Fransa'da Napoli Hastalığı denildi, İtalyanlar da Fransız Çiçeği diye karşılıkta bulundular. İngilizlerse, politik seçimlerine göre, ya Fransız ya da İspanyol Hastalığı dediler. Türkler bunu, Hıristiyanların hastalığı diye adlandırarak bütün Batı Avrupa'yı suçladılar.

1530'da salgın geçer gibi olduğunda, İtalyan hekim ve filozofu Hieronymus Fracastorius, mitolojik bir şiirinde ilk kez olarak sifilis sözcüğünü kullandı. Güneş Tanrısı Apollo'ya küfreden bir çoban, halkım ona tapınmaktan caydırıp, kralları Alcitheus'u tanrılaştırdı. Buna içerleyen Apollo da, o güne dek yeryüzünde eşi görülmemiş bir belayı onun üzerine yağdırdı. Çoban bu yeni hastalığın ilk kurbanı oldu. Şiir öylesine yaygın bir ilgi gördü ki, masal kahramanı talihsiz çobanın adı olan Sifilis, daha sonra hastalığın adı oldu.
Sifilisin kaynağı üzerine iki kuram vardır: Kolomb Öncesi ve Kolomb kuramı. Kolomb kuramına göre, sifilis, Yeni Dünya'nın Eski Dünya'ya bir armağanıdır. Kolomb'un yolculuğundan önce Avrupa'da sifilis bulunduğunu gösteren hiçbir kanıt olmamasına karşılık, Amerika'da sifilis izlerini taşıyan eski iskeletler bulunmuştur. Kolomb 1492'de Hispaniola adasını keşfetti. Yerliler arasında sifilis vardı. Kolomb'un tayfaları yerli kadınlarla cinsel ilişkide bulunup bu hastalığa yakalandılar ve onu gerisin geriye Avrupa'ya taşıdılar. Daha sonraki yıllarda, Ruy Diaz de Isla adında bir hekim 1493'te Barselona'da karaya çıktıklarında, Kolomb'un adamlarında sifilis tedavisi yaptığını yazdı. Tayfalardan daha birçoğu 1494'teki ikinci yolculukta hastalığa yakalandı ve enfeksiyon İspanyol askerleri arasında hızla yayıldı.

Bu askerler, Napoli tahtını elinde tutan ve Fransa kralı VHI. Şarl tarafından tehdit edilen. İspanyol kralı İkinci Alfonso'ya yardıma gönderildiler. Şarl Napoli'yi, bütün Avrupa ülkelerinden toplanmış elli bin ücretli askerle sarınca, kent Alfonso'nun askerlerinden sifilisi aldı. Napoli, Kral Şarl'a 22 Şubat 1495'te teslim oldu ve genel olarak kabul edildiğine göre, Napoli'nin düşüşü, Avrupa'da ilk sifilis salgınının başlangıcını işaret etmektedir.Kral Şarl kısa zamanda yenildi ve ordusu 1495 Kasım ayında dağıldı. Ülkelerine dönen askerler beraberlerinde enfeksiyon da götürdüler. 1496'da Fransa, Almanya, İsviçre, Hollanda, İngiltere ve Yunanistan'da sifilis vakaları bildirildi. Bu afet 1497'de İskoçya'ya, 1499'da Macaristan'a ve Rusya'ya, ulaştı.

Kolomb öncesi kuramsa, Napoli kuşatmasının ve Şarl ordularının hastalığın yayılmasındaki rolünü kabul etmekle birlikte, Kolomb'un yolculuğundan önce sifilisin Avrupa'da var olduğunu, fakat cüzzam gibi başka hastalıklarla karıştırıldığını ya da farkedilmediğini savunmaktadır. Orduların büyük hareketi ve Şarl'ın işgalinin halkı yerinden oynatması ve sonradan Napoli'den geri çekilmesi nedeniyle bir salgına dönüşmüştü.Sifilisin niteliği henüz anlaşılmamıştı. Avrupa'nın birçok bölgesinde sifilisin, hastalarla herhangi bir biçimde temasa gelmekle bulaştığı sanılıyordu. Kardinal Wolsey, VIII. Henri'ye, kulağına fısıldamak suretiyle sifilisi bulaştırmakla suçlandı. Başka bölgelerdeyse, sifilisin cinsel ilişkiyle bulaştırıldığı çok erken anlaşıldı.

Sonunda sifilisin zührevi bir hastalık olduğunun anlaşılması, hem hastalığın daha iyi tanınmasını sağladı, hem de işleri büsbütün karıştırdı. On altıncı yüzyılda sifilisin tarihçesi, çok daha eski olan bir başkasınınkiyle, gonoreyle karıştırıldı. Avrupa'daki ilk sifilis salgınından yüzyıllarca sonra, sifilis ile gonore aynı hastalığın değişk tipleri sayılmaktaydı. Bu yanılgı, on sekizinci yüzyılda da John Hunter'ın kendi acıklı deneyimiyle sürdürüldü. Kendisi bu ikisinin ayrı ayrı hastalıklar olduğunu düşünüyordu ve gonoreli bir hastanın cerahatiyle kendi kendisini bilerek aşıladı. Hem Hunter, hem de bilim adına çok yazıktır ki, gonoreli hastada aynı zamanda sifilis de vardı ve kendi vücuduna bulaştırdığı cerahatte sifilis mikropları da bulunuyordu. Yaptığı deney üzerindeki raporunda, Hunter, nasıl önce gohorenin ve sonra da sifilisin kendisinde ortaya çıktığını bilimsel bir tarafsızlıkla anlatıyor ve yanlış olarak da, her ikisinin aynı hastalık olduğuna sonunda kendisi de inanıyordu. Hunter sifilisten öldü ve kendisi o denli ünlüydü ki, onun kuramına karşı olan bulgular daha sonraki yarım yüzyıl bu yüzden dikkate alınmadı. Sonunda, 1838'de Philippe Ricord 2500 vakanın sonuçlarını inceledikten sonra, sifilis ile gonore arasındaki kesin farkları inkâr edilemeyecek biçimde ortaya koydu ve ikisini de ayrı ayrı hastalıklar olarak tanımladı.